制药用水问答集锦(三)

发布时间:2019-03-04 06:00        

问题12:电导率的温度到底是需要补偿,还是不补偿?

在线检测的电导率不补偿到室温后的数值,离线检测时不需要进行温度补偿。很多企业在线电导做了温度补偿,这个做法基本上是整个行业的误区。

电导率是表征物体导电能力的物理量,其值为物体电阻率的倒数,单位是S/cm(Siemens)或μS/cm。纯水中的水分子也会发生某种程度的电离而产生氢离子与氢氧根离子,所以纯水的导电能力尽管很弱,但也具有可测定的电导率。水的电导率与水的纯度密切相关,水的纯度越高,电导率越小,反之亦然。当空气中的二氧化碳等气体溶于水并与水相互作用后,便可形成相应的离子,从而使水的电导率增高。

电导率测定法是用于检查制药用水的电导率进而控制水中电解质总量的一种测定方法,详细的检测方法可参见《中国药典》(2015版)四部中的“通则 0681 制药用水电导率测定法”。测定水的电导率必须使用精密的并经校正的电导率仪,电导率仪的电导池包括两个平行电极,这两个电极通常由玻璃管保护,也可以使用其它形式的电导池。根据仪器设计功能和使用程度应对电导率仪定期进行校正,电导池常数可使用电导标准溶液直接校正,或间接进行仪器比对,电导池常数必须在仪器规定数值的±2%范围内。进行仪器校正时,电导率仪的每个量程都需要进行单独校正。仪器最小分辨率应达到0.1μs/cm,仪器精度应达到±0.1μs/cm。

温度对样品的电导率测定值有较大影响(表1),电导率仪可根据测定样品的温度自动补偿测定值并显示补偿后读数。水的电导率采用温度修正的计算方法所得数值误差较大,因此电导率测定法需采用非温度补偿模式,温度测量的精确度应在±2℃以内。目前,在线电导率检测技术已在制药用水系统中得到普及与推广,在线电导率仪的正确安装位置需能反映使用水的真实质量,在线检测的最佳位置一般为管路中最后一个“使用点”阀后,且在回储罐之前的主管网上。

表1温度与电导率限度表

中国药典和欧盟药典的纯化水可使用在线或离线电导率仪完成,记录测定温度。在温度与电导率限度表中,找到测定温度对应的电导率值即为限度值,如测定温度未在表中列出,采用线性内插法计算得到限度值,如测定的电导率值不大于限度值,则判为符合规定;如测定的电导率值大于限度值,则判为不符合规定。

内插法的计算公式为:κ=(T-T0)*( κ1-κ0)/( T1-T0)+ κ0

式中 κ=测定温度下的电导率限度值

κ1=表中高于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值

κ0=表中低于测定温度的最接近温度对应的电导率限度值

T=测定温度

T1=表中高于测定温度的最接近温度

T0=表中低于测定温度的最接近温度

需要引起注意的是,欧盟药典在2018年4月1日开始,纯化水也采用类似美国药典的方法,即欧洲药典纯化水电导率指标限度为1.3μs/cm@25℃。

问题13:TOC数值显著升高的可能原因是哪些?

• 环境中有机物的污染,例如空气中的油漆味、化工区的气态有机物污染等

• 水系统中红锈滋生严重后导致的为微生物繁殖严重,进而产生电导率或TOC不规律的缓慢升高

• 系统灭菌不彻底等原因引起的微生物污染后,继而引起的TOC升高

• 原水为地表水,出现了农药化肥等污染,发生TOC波动

• 活性炭失效导致的TOC超标

• 其他未提及的可能引起有机碳升高的原因

问题14:超过3D就是死角吗?论死角的准确定义。

死角检查是系统进行安装确认(IQ)时的一项重要内容。在洁净流体工艺系统(制药用水系统与配液/CIP/SIP系统)中死角过大所带来的风险主要如下:(1)为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成,引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标,导致水质指标不符合药典要求;(2)系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染;(3)系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。在洁净流体工艺系统中,任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。因此,中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。

《美国机械工程师协会生物加工设备标准》2014版(《ASME BPE 2014》)对于死角有准确的定义,“死角”是指当管路或容器使用时,能导致产品污染的区域(dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.),从该定义可以清晰的了解到,是否发生微生物污染才是检验死角与否的正确标准。

1976年,美国FDA在CFR212法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理,工程上俗称“6D”规则,其含义为“当L/d<6时,证明此处无死角”,其中L指“流动侧主管网中心到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”,d为支路的直径。随后的研究表明,“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求,其中L的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”(图1)。

图1  6D规则与3D规则

更加准确的死角量化定义来自于ASME BPE(图2),该定义表明,L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”,D是指“非流动侧支路管道的内径”。

 

图2 死角的准确量化定义

从消毒验证和清洗验证的角度能有效说明“3D”规则的合理性。死角的消毒验证表明,小于3D死角的支路(图中为L/D等于0,0,1.5)处很快能达到预定的消毒温度,支路垂直向下或向上的大于3D死角(图中为L/D等于4.0,5.6,9.4)在流速为0.4m/s和1.2m/s时,支路处始终无法达到预定的消毒温度,提高流速到2.0m/s,除垂直向下的4D支路能达到消毒温度外,其他支路处始终无法达到预定的消毒温度。上述实验说明:死角是影响支路清洗的关键因素,而流速是影响支路清洗的次关键因素(图3,图4)。

图3 支路垂直向下时,死角的消毒验证

图4 支路垂直向上时,死角的消毒验证

死角的清洗验证表明,L/D等于2.8的用点支路在系统流速加快到一定数值时,清洗验证符合要求,L/D等于6的用点支路在系统流速一直增加的情况下,清洗验证始终不符合要求,同时,2.8D支路较6D支路能更快的达到清洗要求,上述模型进一步表明,死角是影响支路清洗的关键因素,而流速是影响支路清洗的次关键因素(图5)。

图5 死角的清洗验证

虽然大多数GMP法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规定,但基于上述研究结论,死角的“3D”规则还是得到了制药行业的普遍认同和推广,例如,中国GMP、欧盟GMP、WHO GMP和美国FDA cGMP的大多数企业均以“3D”规则(L<3D)作为安装确认的死角检查标准。因生物发酵等制药工艺的交叉污染风险更大,ASME BPE标准要求生物制药企业以更加严格的“2D”规则(L<2D)作为死角的安装确认检查标准。

《ASME BPE 2014》推荐两种制药用水用点阀门的安装方式:(1)U型弯与两通路阀门连接;(2)安装T型零死角阀门,上述方法均可满足3D死角要求(图6)。

 

图6 用水点阀门的死角控制

虽然U型弯与两通路阀门的安装方式较T型零死角阀门的安装方式节省项目投资,但其微生物污染的风险会相应增加,因此,ISPE推荐:如果用一个有着较大口径的两通路隔膜阀替代T型零死角阀门,则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微生物污染的风险。

自动氩弧焊接是最安全的不锈钢组件连接方式,采用U型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影响隔膜阀膜片的更换和维修。通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现:采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时,可有效满足用水点的3D死角要求;采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D;理论上讲,采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准,但其手工焊接的焊口质量非常不稳定,内窥镜影像质量往往不是很理想,从工程实践角度并不可取。

NA 卡接与Kest卡接能实现罐体附件安装无死角(图7),很好地解决了连接处可能存在的微生物滋生风险。

图7  NA卡接与Kest卡接

死角的“3D”规则主要适用于液态的洁净流体工艺系统,包括纯化水系统、注射用水系统、配料系统和在线清洗系统。对于新建系统,尽量做到全系统满足“3D”规则对控制整个系统的微生物污染风险将非常有益,建议在安装确认时严格执行。对于气体系统,如纯蒸汽系统、洁净氮气和洁净压缩空气系统等,“3D”规则并非必需,GEP建议上述气体系统的死角应尽可能短。

“死角”是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域。与提高流速或提高管道抛光度等级相比,实现死角的“3D”规则对制药企业项目投资的影响相对较小,但其对流体工艺系统质量保证的作用却非常显著,企业可将死角控制作为制药用水系统已安装确认时一个重要的检查项目对待。同时,当系统死角控制的不够理想时(如超过3D),可采用适当增加管网流速或消毒频次加以弥补。

问题15:非药典水是否能用于制药车间工艺生产?

客观来说,制药工艺过程中用到的各种质量标准的水并不仅仅局限于药典质量标准,制药用水还可分为药典水与非药典水两大类。

药典水特指被国家或组织收录的制药用水,例如,中国药典收录了纯化水、注射用水和灭菌注射用水;欧盟药典收录了散装纯化水、包装纯化水、高纯水、注射用水和灭菌注射用水等;美国药典收录了纯化水、血液透析用水、注射用水、纯蒸汽、抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水和灭菌纯化水等多种药典水。

非药典水特指未被药典收录,但可用于制药生产的制药用水,例如饮用水、软化水、蒸馏水和反渗透水等。非药典水至少要符合饮用水的要求,通常还需要进行其他的加工以符合工艺要求,非药典水中可能会包含一些用于控制微生物而添加的物质,因而不必符合所有的药典要求。有时,非药典水会用其所采用的最终操作单元或关键纯化工艺来命名,例如,反渗透水;在其他情况下,非药典水可以用水的特殊质量属性来命名,例如,低内毒素水。值得注意的是,非药典水不一定比药典水的质量更差,事实上,如果应用需要,非药典水的质量可能比药典水的质量更高。常见的非药典水包括:

①饮用水  指天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合官方标准,它是可用于制药生产的最低标准的非药典水。例如,中华人民共和国《GB5749-2006生活饮用水卫生标准》规定,饮用水的微生物指标必须符合如下标准:总大肠菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)不得检出;耐热大肠菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)不得检出;大肠埃希氏菌(MPN/100mL或CFU/100mL)不得检出;菌落总数(CFU/ml)小于等于100。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水,除另有规定外,饮用水也可作为药材的提取溶剂。

②软化水  指饮用水经过去硬度处理所得的水,将软化处理作为最终操作单元或最重要操作单元,以降低通常由钙和镁等离子污染物造成的硬度。

③反渗透水  指将反渗透作为最终操作单元或最重要操作单元的水。

④超滤水  指将超滤作为最终操作单元或最重要操作单元的水。

⑤去离子水  指将离子去除或离子交换过程作最终操作单元或最重要操作单元的水,当去离子过程是特定的电去离子法时,则称为电去离子水。

⑥蒸馏水  指将蒸馏作为最终单元操作或最重要单元操作的水。

⑦实验室用水  指经过特殊加工的饮用水,使其符合实验室用水要求。

通过合理的说明,非药典水也可应用到整个制药操作中,包括生产设备的清洗、实验室应用,以及作为原料药生产或合成的原料,但是,需要注意的是,药典制剂的配制必须使用药典水。无论是药典水还是非药典水,用户均应制定适宜的微生物限度标准,应根据产品的用途、产品本身的性质以及对用户潜在的危害来评估微生物在非无菌制剂中的重要性,并期望生产者根据所用制药用水的类型来制定适当的微生物数量的警戒限和行动限,这些限度的制定应基于工艺要求和讨论的系统的历史记录。

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